关节软骨自身修复能力有限，且易受局部炎症与代谢紊乱的影响，其再生是一大难题。线粒体质量控制（MQC）对维持软骨细胞分化与代谢稳态至关重要，然而靶向线粒体质量控制的治疗策略仍鲜有研究。
2026年3月28日，北京大学江东唯一通讯在Biomaterials 上在线发表题为“CytoplastCXCR4: An enucleated self-eliminating and mitochondria delivering strategy for targeted cartilage defect therapy”的研究论文。该研究通过超速离心法，利用转染CXCR4的去核间充质干细胞（MSCs）得到无细胞递送载体cytoplastCXCR4，用于实现线粒体转运并恢复线粒体质量控制。通过过表达CXCR4，可利用其与软骨损伤部位高表达的趋化因子SDF-1α相互作用，增强载体向炎症软骨区域的迁移能力。
经CXCR4基因转染的去核细胞质体cytoplast CXCR4，可通过CXCR4-SDF-1α轴实现更强的归巢能力。体外实验结果显示，cytoplast CXCR4处理可改善骨关节炎软骨细胞的线粒体质量（结构、耗氧量与ATP合成），进而重建代谢平衡。与外泌体相比，细胞质体保留了完整的细胞生物活性，包括功能性细胞器与旁分泌信号。值得注意的是，该研究观察到cytoplast可通过囊泡实现线粒体转移，有助于受损软骨细胞线粒体形态与功能的恢复。大鼠膝关节软骨缺损模型的体内实验表明，cytoplast CXCR4在体内滞留时间更长，可精准靶向受损软骨部位并显著促进软骨修复。该研究提出了一种靶向线粒体质量控制并保留线粒体功能的策略，为关节软骨再生提供了更优方案。
关节软骨的完整性在关节活动中对减少摩擦、缓冲震荡具有关键作用。软骨损伤可表现为表层磨损至全层组织缺损，是一类全球性疾病，会导致数百万患者出现活动相关性疼痛、肿胀等持续性膝关节症状，并可进一步发展为骨关节炎，给医疗卫生体系带来沉重负担。由于软骨缺乏血管分布，一旦发生损伤，其自身再生能力极为有限。目前临床常用的微骨折等手术干预手段仅能短暂缓解症状，无法实现透明软骨再生，长期来看治疗失败与二次手术发生率较高。多种因素参与调控软骨修复过程，其中软骨细胞代谢调控日益受到广泛关注，亟需开发更为有效的干预策略。
近期研究表明，线粒体功能异常与线粒体质量控制失衡会导致细胞内稳态破坏，引发能量生成与代谢紊乱，最终造成细胞活性丧失并加速疾病进展。正常细胞内的线粒体可通过蛋白质质量控制、线粒体自噬、线粒体形态调控、线粒体融合与分裂以及线粒体转运等通路实现线粒体质量控制，从而维持其正常功能。研究证实，受损软骨细胞中线粒体质量控制功能障碍是关节退行性病变的关键诱因，可导致氧化应激过度激活、软骨基质代谢紊乱及软骨细胞死亡。尽管线粒体稳态在维持软骨健康中的作用日益受到重视，但目前仍缺乏有效且可临床转化的调控手段。开发能够保护线粒体结构完整性、恢复线粒体质量控制的干预策略，有望为重建软骨细胞活性、促进软骨再生提供可行途径。
图2 CytoplastsCXCR4的制备及促进软骨缺损再生示意图（摘自Biomaterials）
近年来，一种新型无细胞递送载体—细胞质体（亦称为cargocytes）在多种疾病中展现出治疗潜力。已有研究证实，细胞质体在急性胰腺炎及糖尿病创面模型中均表现出理想的组织修复效果，这类疾病与软骨缺损具有相似的病理特征，均存在炎症反应与组织破坏。细胞质体通过对间充质干细胞进行低速超速离心制备，可在去除细胞核的同时保留完整细胞膜。细胞质体保留了线粒体等重要细胞器，这些结构对能量与蛋白质合成至关重要，有助于维持线粒体质量控制，并可恢复线粒体稳态与细胞活性。研究表明，间充质干细胞来源的细胞质体在抗炎与组织修复方面展现出与干细胞相当的治疗效果。此外，无细胞核结构与完整细胞膜赋予了细胞质体自主降解与表面修饰能力，保障了其生物安全性。一步式超速离心制备工艺具有产量高、成本低的优势。基于上述优势，细胞质体成为软骨缺损治疗的理想候选材料。
该研究假设，过表达趋化因子受体的去核细胞可主动归巢至软骨缺损部位，并通过直接线粒体转移与增强旁分泌信号恢复软骨细胞线粒体质量控制，进而促进软骨再生。作者通过基因工程技术使骨髓间充质干细胞过表达CXCR4，随后经超速离心制备得到去核细胞质体cytoplastsCXCR4。CXCR4作为一种趋化因子受体，可与基质细胞衍生因子1α（SDF1α）结合，后者在炎症及受损软骨组织中高表达，可介导细胞向损伤部位迁移。CXCR4过表达使cytoplastsCXCR4在体外具备更强的迁移能力，在体内可精准靶向损伤部位。体外实验显示，干细胞来源的细胞质体可通过线粒体转移恢复线粒体质量控制，维持受损软骨细胞的线粒体形态与功能稳态。在大鼠软骨缺损模型中，经大体观察、磁共振成像及组织学染色证实，注射cytoplastsCXCR4可显著促进软骨再生。综上，cytoplastsCXCR4凭借生物安全性、生物工程可修饰性与规模化制备优势，在改善软骨细胞线粒体质量控制与损伤精准靶向方面展现出巨大潜力，具备良好的临床转化前景。
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